CPEB1

Nature Communications volume 14、記事番号: 416 (2023) この記事を引用

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この記事に対する著者の訂正は、2023 年 2 月 6 日に公開されました。

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加齢による卵母細胞の質の低下の分子的原因はほとんど解明されていません。 卵母細胞の発生能力は転写後の制御に依存しているため、mRNA 翻訳の欠陥がこの品質の低下に寄与しているかどうかをテストしました。 古い卵母細胞には、母体転写産物に対するリボソーム負荷の破壊が存在します。 候補アプローチを使用して、3'-UTR レポーターの翻訳の変化と内因性 mRNA のポリ (A) 長の変化を検出します。 mRNA のポリアデニル化は、細胞質ポリアデニル化結合タンパク質 1 (CPEB1) に依存します。 Cpeb1 mRNA の翻訳とタンパク質レベルは、古い卵母細胞では減少します。 この減少は、静止卵母細胞における Ccnb1 翻訳の抑制解除、CDK1 の早期活性化、および減数分裂への再突入の加速を引き起こします。 Ccnb1 の抑制解除は、古い卵母細胞に Cpeb1 mRNA を注入することで修正されます。 若い卵母細胞における卵母細胞特異的な Cpeb1 ハプロ不全は、古い卵母細胞のすべての翻訳表現型を再現します。 これらの発見は、卵母細胞の翻訳プログラムの機能不全が、加齢による卵母細胞の品質の低下と関連していることを示しています。

恒常性の喪失と代謝の課題に応答する能力の低下は、細胞の老化の特徴です1。 しかし、加齢に伴う細胞機能の低下は、体のすべての細胞や組織で同時に進行するわけではありません。 顕著な例の 1 つは卵巣で、加齢に伴う卵母細胞の数と質の減少により、他の加齢による機能喪失に先立って生殖能力が低下します 2。 高齢の患者は卵子提供により妊娠を満期まで継続することができますが 3,4 、卵子の発育能力の低下は生殖補助医療 (ART) 環境における大きな障害となっています。 卵母細胞の品質の低下にはいくつかの原因が考えられており、卵子または胚の異数性の発生率の増加と、おそらくエピジェネティックなエラーまたは代謝障害によって引き起こされるゲノムの不安定性が最も広く報告されています5、6、7。

胚として発育し、出産を通じて妊娠をサポートする卵母細胞の能力は、配偶子の減数分裂能力と細胞質能力の協調的な獲得を含む、一連の複雑な発生プロセスに依存しています8,9。 加齢に伴う生殖能力の低下における細胞質能の役割は、あまり明らかになっていない。 細胞質の成熟には、減数分裂の完了、細胞小器官の形態の再プログラミング、および卵母細胞内でのそれらの再分布に必要な分子機構の組み立てが含まれます。 受精の際、卵母細胞の細胞質が接合子に移されることを強調しておく必要がある。 したがって、胚ゲノムの転写活性化はこの母体環境で起こります9、10、11。 ART の実践におけるいくつかの観察では、胚の発育と着床に対する適性の低下の原因として、細胞質の能力の欠陥が指摘されています 12。

卵母細胞の成熟は、卵形成の最後のステップです。 数時間以内に、前期 I で停止した卵母細胞 (胚胞 (GV) 期卵母細胞とも呼ばれます) は、黄体形成ホルモン (LH) の急増に反応して減数分裂に戻り、核膜破壊 (NEBD または胚胞破壊、GVBD) を起こします。 ）、最初の減数分裂を完了し、最終的に減数分裂の MII 段階で停止します。 MII 卵母細胞は排卵され、受精の準備が整います。 GV が停止し、完全に成長した卵母細胞を胞状卵胞から除去すると、in vitro で MII 段階までの成熟を再現する自発的成熟と呼ばれる一連の事象が開始されます。 卵母細胞成熟のこれらの最終段階では、発生能力に重要なタンパク質の合成は、卵母細胞の成長の初期に合成された長寿命の mRNA の時限翻訳プログラムに依存しています 13、14、15。 したがって、卵母細胞における遺伝子発現は、核での転写ではなく、細胞質での翻訳によって制御されます。 この特性は、ほとんどの種の配偶子に共通であり 16、卵母細胞から接合子への移行時に実行される翻訳プログラムが発生能力の獲得に不可欠であることを明確に示しています。 我々は、翻訳プログラムの欠陥がマウスの発生能力の低下に関連しているという証拠を提供しました17、18、19。 母系 mRNA の翻訳制御の中心的な機構の 1 つは、mRNA の 3' 非翻訳領域 (3'-UTR) に関連するポリ (A) テールの動的調節に依存しています 20。 ポリアデニル化の主要な調節因子は、細胞質ポリアデニル化エレメント結合タンパク質 1 (CPEB1) です 20,21。 この RNA 結合タンパク質は、細胞質ポリアデニル化エレメント (CPE) を含む mRNA の翻訳を調節します。 我々のゲノムワイドな解析により、卵母細胞の減数分裂細胞周期への再突入と同時に起こる母体mRNA翻訳の全体的なスイッチと、このスイッチの指示におけるCPEB1の重要な役割が明らかになった15。